長孫無忌雖然位極人臣，招致議論，但唐太宗多次表示對長孫無忌的信任，屢加恩寵。貞觀十一年(637年)奉命與房玄齡等修《貞觀律》。貞觀十七年，圖功臣二十四人于凌煙閣，長孫無忌名列第一。貞觀十六年(642年)，太子李承乾謀反被廢，唐太宗欲立晉王李治，召長孫無忌、房玄齡、李勣密議，長孫無忌表示支持，次年李治被立為皇太子。貞觀二十三年(649年)，唐太宗病危，遺命長孫無忌與褚遂良輔政。

唐高宗繼位，拜無忌太尉同中書門下三品，兼揚州都督，主持朝政。永徽四年(653年)，房遺愛與高陽公主謀反事泄，無忌為穩固高宗帝位，以謀反案誣陷吳王李恪，李恪與房遺愛、高陽公主等一同被殺。

永徽六年(655年)，高宗欲立武昭儀為皇后，無忌堅決反對，招致武后仇恨。許敬宗希旨，誣構無忌謀反，高宗削無忌爵，流黔州(今重慶彭水郁山鎮)，659年被逼自縊死，天下哀之，雖然不久后他的子孫就被召回仕官襲爵，但長孫一族由此衰敗。唐肅宗時，下詔追復無忌官爵。無忌有詩三首留于后世。